哮喘是全球常見的慢性疾病之一。根據(jù)中國肺部健康(CPH)研究組2019年在《柳葉刀》發(fā)表的研究報告，我國約有4570萬成人哮喘患者，近70%未確診，95%未規(guī)范治療。現(xiàn)有的治療策略下，哮喘的臨床控制依然不理想。因此，針對哮喘發(fā)病機制、病理過程以及新治療靶標的研究亟待突破。

1月中旬，記者從浙江大學獲悉，浙大醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院沈華浩、應頌敏教授課題組，聯(lián)合浙大醫(yī)學院張巖教授課題組攻關，利用冷凍電鏡技術首次成功解析了在哮喘炎癥中起到關鍵作用的趨化因子受體CCR1在不同長度的CCL15配體作用下的G蛋白復合物高分辨率結構，闡明了該受體的內(nèi)源性配體識別與偏向性信號激活機制，為今后靶向CCR1受體的哮喘藥物研發(fā)奠定了基礎。相關成果已發(fā)表在《自然-化學生物學》(Nature Chemical Biology)。

高分辨率電鏡解析下 關鍵角色浮出水面

趨化因子受體CCR1屬于A類G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。GPCR被學界認為是人體中最大的細胞跨膜信號轉導受體和最重要的藥物靶標。

早在2003年，沈華浩就率先證實了嗜酸性粒細胞可直接引發(fā)哮喘。經(jīng)過此后十余年的研究，其團隊又明確了趨化因子受體CCR1的激活在哮喘炎癥中的關鍵作用，首次提出CCR1及其配體是哮喘治療的新靶標。

沈華浩說，從發(fā)病機制看，趨化因子受體CCR1及其配體在哮喘發(fā)病中起著關鍵作用，但一直沒能成功研發(fā)出藥物，因此我們下定決心要在CCR1的結構藥理學方向進行探索，尋找藥物開發(fā)失敗的關鍵因素。

“我們明明已經(jīng)知道了CCR1受體的激活在炎癥中的關鍵作用，為什么卻不能完全抑制它?關鍵還在于沒有摸透它的內(nèi)在機制，所以不能進行精準調(diào)控。”應頌敏說，團隊希望能夠深度解析受體與配體相互作用模式信息，揭開這個謎團。

聯(lián)合團隊利用冷凍電鏡技術，首次成功解析CCR1在不同長度的CCL15配體作用下的G蛋白復合物高分辨率結構后，研究發(fā)現(xiàn)，炎癥狀態(tài)下，人體內(nèi)金屬酶的分泌會增加，它就像一把鋒利的刀，可以把CCL15配體切割成不同長度的三種亞型：CCL15L、CCL15M 和CCL15S。

研究人員解釋，這三類因子，就會導向不同的信號通道，好比它們同樣接到了去逛街的指令，但有的去了東大街，有的去了西廣場。

為什么會產(chǎn)生這樣的差異?經(jīng)過高分辨率的電鏡密度顯示，一個隱秘的關鍵角色浮出水面。

該研究發(fā)現(xiàn)，位于CCR1正構結合口袋底部的Tyr2917.43氨基酸側鏈在不同配體作用下會表現(xiàn)為截然不同的構象。突變該氨基酸后，CCL15的偏向性信號轉導特性幾乎完全消失，這就提示Tyr2917.43是介導CCL15對CCR1的偏向性激活的關鍵氨基酸位點。

影響多項信號轉導 特殊位點值得深究

“Tyr2917.43就像是個鐵路上的扳道工，可通過拉閘決定信號往哪條通道走。”張巖說，知道了信號分子如何激活CCR1，反之就有助于人為抑制CCR1受體。之后的哮喘藥物研發(fā)可能就會考慮如何封住這個“扳道工”的行動。

結合基于結構的功能研究和計算機模擬結果，該研究首次闡述了Tyr2917.43在GPCR的配體識別和信號轉導中的關鍵作用。

聯(lián)合團隊的這項研究的初衷是促進哮喘新藥物的研發(fā)，但隨著進一步研究，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，Tyr2917.43不僅在CCR1的配體識別和信號轉導中發(fā)揮著關鍵作用，在90余種A類GPCR中也高度保守并發(fā)揮作用，包含阿片類受體、血管緊張素受體等。

據(jù)了解，阿片類受體的配體嗎啡是臨床上用于鎮(zhèn)痛的藥物，其副作用也很明顯，不但容易上癮，而且會導致呼吸系統(tǒng)和腸道系統(tǒng)的抑制，若不控制好使用量就會引發(fā)嚴重的不良反應甚至是死亡。

“聯(lián)合團隊的這項研究系統(tǒng)探索了Tyr2917.43位點在受體響應外部信號激活中的作用，為今后鎮(zhèn)痛等靶向GPCR的偏向性藥物發(fā)現(xiàn)也指明了道路。” 應頌敏認為，也許未來可以研發(fā)出療效更好、副作用更小的藥物。

沈華浩說：“接下來我們會致力于結構為導向的CCR1靶向小分子藥物的開發(fā)，目前團隊已經(jīng)在小分子藥物和CCR1的識別機制研究中取得了一定進展。”(洪恒飛 吳雅蘭 科技日報記者 江耘)

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