研究發(fā)現(xiàn)：阿爾茲海默癥短期記憶障礙與前額葉皮層紊亂相關

阿爾茲海默癥(AD)患者存在明顯的短期記憶障礙，這種記憶障礙可通過AD動物模型的物體識別記憶實驗模擬出來。中國科學院院士、海南大學校長駱清銘和華中科技大學武漢光電國家實驗室教授李向寧團隊，通過熒光顯微光學切片斷層成像 (fMOST) 技術，揭示了AD疾病中短期學習記憶障礙的神經環(huán)路機制，相關研究成果以《AD小鼠膽堿缺乏導致前額葉皮層神經元功能障礙》為題，于2月22日發(fā)表于《自然·通訊》。

多個研究表明，AD患者的短期記憶障礙與前額葉皮層(PFC)紊亂相關：樹突棘密度和樹突復雜性降低。AD患者中支配PFC腦區(qū)的基底前腦膽堿能神經元退化。小鼠PFC中給予M1型膽堿能受體激動劑可有效提高動物的認知能力。

駱清銘發(fā)現(xiàn)，6月齡AD模型小鼠與新物體接觸的時間減少，表明存在短期記憶障礙。fMOST技術系統(tǒng)結合Fezf2-Cre工具小鼠(標記ET神經元)發(fā)現(xiàn)mPFC區(qū)域ET神經元主要投射到背側紋狀體、基底前腦、邊緣丘腦、外側下丘腦和中腦等區(qū)域。

研究人員通過光纖鈣成像技術記錄發(fā)現(xiàn)，在短期記憶實驗中，在與(新或舊)物體進行接觸過程中正常小鼠和AD模型小鼠mPFC區(qū)域ET神經元均激活，但AD模型小鼠的ET神經元活性增強較弱一些。通過光遺傳技術激活該腦區(qū)ET神經元后能夠改善這種記憶障礙，進一步表明mPFC區(qū)域ET神經元參與AD疾病中的短期學習記憶障礙進程。

在物體識別記憶實驗中小鼠經歷訓練(記憶形成期)、記憶鞏固期、測試期(記憶表達)。光抑制正常小鼠mPFC區(qū)域ET神經元后并不影響短期記憶的形成和鞏固，但損害了記憶的表達。讓人意外的是，在光激活該類型神經元后并沒有出現(xiàn)增強記憶表達，反而損害了記憶的表達。

免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)在物體識別記憶實驗中前嗅核、無名質區(qū)(SI)、VTA、黑質、乳頭上核(SUM)等腦區(qū)神經元活性明顯增加(這些腦區(qū)均為mPFC投射下游)，而在AD模型小鼠中 SI、VTA和SUM區(qū)域神經元活性降低。

光激活mPFCSUM環(huán)路后能夠明顯改善AD模型小鼠的短期記憶障礙，抑制該神經環(huán)路后正常小鼠的短期記憶出現(xiàn)障礙。但光激活mPFCSI環(huán)路或mPFCVTA環(huán)路均不影響短期學習記憶。

研究人員通過注射攜帶乙酰膽堿指示劑的AAV病毒實現(xiàn)光纖記錄mPFC腦區(qū)ET神經元乙酰膽堿水平的變化，結果發(fā)現(xiàn)AD模型小鼠在短期學習記憶實驗中ET神經元乙酰膽堿水平降低。

通過逆行示蹤病毒發(fā)現(xiàn)AD模型小鼠中mPFC腦區(qū)ET神經元接受水平角帶核(HDB)膽堿能輸入減少。光激活HDB投射到mPFC腦區(qū)膽堿能輸入能夠改善AD模型小鼠的短期學習記憶障礙，進一步證實mPFC腦區(qū)膽堿能輸入缺陷引起短期學習記憶障礙。

據悉，華中科技大學博士孫慶濤和海南大學博士后張建平為并列第一作者，駱清銘和李向寧為共同通訊作者。

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